IARC (International Agency for Cancer)의 최신 추정에 따르면, 2022 년에 전 세계적으로 2 천만 개의 새로운 암 사례와 970 만 개의 암 관련 사망자 가보고되었으며, 결장 직장암의 발병률은 세 번째와 사망률이 두 번째로 상당한 건강 부담과 전 세계 공중 보건 문제를 제기했습니다. 결장 직장암의 임상 치료는 일반적으로 방사선 요법, 화학 요법, 분자 표적 약물 및 외과 적 절제술과 결합 된 복합 요법을 사용합니다. 그러나 대부분의 환자는 포괄적 인 치료 후 재발을 경험합니다. 따라서 결장 직장암에 대한 새롭고 효과적인 치료 방법을 개발하는 것이 시급합니다.
면역 요법은 암 치료의 혁신적인 전략으로, 치유 효과를 달성 할 수있는 가능성과 함께 환자의 면역 체계를 활성화하고 조절하는 것을 목표로합니다. 면역 자극성 사이토 카인, 체크 포인트 억제제, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 먹튀 링크, 암 백신 및 종양 분해 바이러스 (OV) 면역 요법을 포함한 다양한 암 치료 전략이 면역계를 활성화하기 위해 제안되었다. 종양 용해성 바이러스 (OV) 요법은 종양 먹튀 링크를 선택적으로 죽이는 동시에 전신 면역 반응을 활성화시키는 새로운 다기능 암 치료입니다. 그 중에서, 종양 용해성 아데노 바이러스 (ADV)는 유전자 요법 벡터로서의 임상 시험의 수가 증가함에 따라 가장 널리 사용되는 OV 중 하나가되었습니다. 그러나, 제한된 자기 복제, 호스트 항 바이러스 면역 및 음성 면역 피드백을 유발하는 것과 같은 문제로 인해 임상 적용에서 ADV가 제한되었다. ADV의 높은 수준의 유전자 발현과 성숙한 생산 기술의 도움으로 ADV 연구의 초점이었습니다. 따라서, 유전자 공학에 의한 ADV 처리의 한계를 극복하여 다양한 단백질을 발현하는 신규 한 치료 종양 편성 ADV를 구성하는 것이 유망하고 실현 가능하다.
최신 연구에서 Nanjing University School of Medicine의 Jiang Chunping/Wu Junhua 팀은 종양 미세 환경의 M1 분극을 촉진한다는 것을 입증하기 위해 재조합 ADV를 구성하고, 효과 메모리/효과 CD8+ T 먹튀 링크의 부적절한 침윤을 반전 시킨다는 것을 보여줍니다. Adenovirus는 잠재적 임상 치료 전망을 가지고 있으며 결장 직장암에 대한 ADV 요법을 촉진하기위한 새로운 통찰력을 제공합니다.
이 연구는 먼저 MC38 및 CT26 마우스의 피하 종양 모델을 사용하여 ADV의 치료 효과를 평가하여 ADV가 종양 성장을 유의하게 억제하고 마우스의 생존 시간을 연장 시킨다는 것을 입증한다. 그러나, 유먹튀 링크 분석 분석은 ADV 처리가 이펙터 메모리/이펙터 CD8+ T 먹튀 링크 (Tem/tE) 침윤이 크게 감소하고 M2 대 식먹튀 링크 침윤이 증가했습니다 (그림 1).
그림 1. 피하 결장 직장암 모델 마우스에 대한 ADV의 치료 효과 및 종양 미세 환경에 미치는 영향.
연구는 NE와 유사한 구조를 갖는 호중구 엘라스 타제 (NE) 및 돼지 췌장 엘라스타 제 (PPE)가 다양한 종양 먹튀 링크주에 대한 강한 선택적 먹튀 링크 독성을 나타내며 종양 조직에서 Tem/tE침투. 연구팀은 Cancer Genome MAP (TCGA) 데이터베이스를 분석하고 정상 조직에서 NE를 암호화하는 책임있는 Elane 유전자의 발현이 종양 조직의 발현보다 높고 Elane 발현이 높은 환자는 더 나은 예후를 가지고 있음을 보여 주었다. 이를 고려하여, 연구팀은 NE와 PPE를 발현하는 종양 편이 아데노 바이러스를 건설했다.ne그리고 advPPE. 시험 관내 먹튀 링크 실험에 의한 입증 된 ADVne또는 advPPE비 종양 먹튀 링크에 영향을 미치지 않으면 결장 직장암 먹튀 링크가 유의하게 유도되었고 HMGB1 방출이 증가 하였다 (도 2). 그 후, 마우스 결장 직장암 모델에서 ADVne또는 advPPE의 항 종양 효능 검증되었고 결과는 ADV 처리 그룹과 비교하여 ADVne또는 advPPE치료 그룹은 종양 성장을 상당히 억제하고, 마우스의 생존을 연장 시켰으며, 완전한 종양 완화로 마우스를 보여 주었다. 경화 된 마우스를 MC38 먹튀 링크로 재 초적화 할 때, 지속적인 면역이 형성되었다 (도 3). 시험 관내 및 시험 관내 실험은 공동으로 ADV를 입증 하였다.ne또는 advPPE.
그림 2 Advne그리고 advPPE시험 관내 항 종양 메커니즘에 대한 구성 및 특성 및 연구
그림 3 재조합 종양 편성 아데노 바이러스 advne그리고 advPPE결장 직장암의 마우스 모델에서의 항 종양 효과
연구팀은 즉시 ADVne또는 advPPE의 작용 메커니즘 연구된다. 면역 먹튀 링크 고갈과 같은 실험을 통해, advne또는 advPPE향상된 항 종양 효과는 대 식먹튀 링크 및 CD8+ T 먹튀 링크의 존재에 의존합니다. 구체적으로 재조합 ADV- 발현 된 NE 및 PPE로서 M1 표현형에 대한 TAM 편광을 촉진시켜 TME에서 CD8+ T 먹튀 링크 및 Tem/tEADV의 항 종양 효능을 향상시킵니다 (그림 4).
그림 4 AdvNE그리고 advPPE대 식먹튀 링크의 분극 및 tem/tE침투의 영향
직후, 팀은 시험 관내 먹튀 링크 배양에서 재조합 바이러스-처리 된 종양 먹튀 링크 배양 배지가 골수 유래 대 식먹튀 링크 (BMDMS)의 M1 분극을 유의하게 촉진하고 M2 분극을 억제 함을 증명하기 위해 시험 관내 먹튀 링크 배양을 사용했다. HMGB1이 대 식먹튀 링크 M1 분극을 유도 할 수 있다는보고가있다.이 연구는 재조합 아데노 바이러스-처리 된 대장 암 먹튀 링크에 의해 배양 배지에 방출 된 HMGB1의 유의미한 증가를 관찰 한 반면, HMGB1- 결핍 종양 먹튀 링크의 배지는 BMDMS의 M1 분극을 유도 할 수 없었다. 이것은 Advne그리고 advPPE발현 된 NE 또는 PPE는 종양 먹튀 링크에 의해 HMGB1의 방출을 유도하여 종양 미세 환경에서 대 식먹튀 링크의 M1 분극을 초래 하였다 (도 5).
그림 5 advNE또는 advPPE처리 된 종양 먹튀 링크는 대 식먹튀 링크 및 Tem/tE침투의 영향
생체 내 및 시험 관내 실험을 사용하여 HMGB1과 대 식먹튀 링크 M1 분극 사이의 관계를 탐색하여 추가로 드러냅니다.advne또는 advPPEHMGB1은 대 식먹튀 링크상의 TLR4 수용체에 대한 결합을 통해 MYD88-NFκB-NLRP3 (ASC) 경로를 활성화시켜 대 식먹튀 링크 M1 분극을 유도한다 (도 6).
advne또는 advPPE처리 된 종양 먹튀 링크에 의해 방출 된 HMGB1의 관계 및 TLR4 -MYD88 마지막으로, 연구팀은 인간화 된 HCT116 피하 종양 모델을 사용하여 ADV를 확인했습니다ne그리고 advPPE의 임상 전환 가능성. 결과는 ADV 치료 그룹과 비교하여 Advne또는 advPPE인간화 된 HCT116 모델에서 항 종양 면역 요법 효과가 상당히 강한 것을 보여줍니다. 또한, 생리 학적 조건 하에서 천연 항 바이러스 면역 반응을 사용하여 정상적인 면역 C57BL/6 마우스를 시뮬레이션하여 재조합 바이러스의 안전성을 평가 하였다. H & E 염색은 재조합 바이러스 처리가 마우스 기관에 명백한 손상이 없음을 보여 주었다 (도 7). 그림 7 Advne그리고 advPPE인간화 된 CDX 모델에서 항 종양 면역 요법의 역할, 종양 미세 환경에서의 특정 면역 먹튀 링크의 특성 및 예비 안전 관찰. 39219_39250ne그리고 advPPE, 그리고 두 사람 모두 결장 직장암 먹튀 링크에서 pyroptosis를 유도하고, HMGB1 방출을 동반한다는 것을 증명합니다. 이는 대 식먹튀 링크에서 TLR4 수용체에 대한 결합을 통한 MyD88-NFκB-NLRP3 (ASC) 경로를 활성화시켜 거대 프로페징 M1 분극을 유도하여 Tem/tE먹튀 링크 침투 및 항 종양 효능을 향상시킵니다. 동시에, 그들의 임상 형질 전환 가능성이 확인되어 결장 직장암의 종양 용해성 아데노 바이러스 치료를위한 새롭고 효과적인 전략을 제공 하였다. 최근 난징 대학교 의과 대학Jiang Chunping교수/Wu Junhua교수 팀실험 및 임상 암 연구 저널(IF : 11.4, 중국 과학 아카데미 1 지구) Top Journal)는 "NE/PPE의 바이러스 표현은 TAM M1 분극을 촉진하여 불충분 한 이펙터 메모리/이펙터 CD8+ T 먹튀 링크 혁신을 역전시킴으로써 TAM M1 분극을 촉진함으로써 종양 용해성 아데노 바이러스의 항해 암 효율을 향상시킨다"라는 연구 논문을 발표했다. 난징 대학교 의과 대학의 박사 과정 학생 인 Wang Shuo와 Nanjing University School of Medicine 등과의 Drum Tower Hospital의 박사후 학생 인 Kong Lingkai는 연구 논문의 공동 저자입니다. Jiang Chunping 교수, Wu Junhua 교수 및 학자 Gu Xiaosong 은이 논문의 공동 대응 저자입니다. This research was funded by the National Natural Science Foundation of China (No. 81972888, 82272819), the Provincial Key R&D Plan (No. BE2022840), and the Provincial Laboratory Project (No. SYS202202, JNL-2025008B, JNL-2025009B, JNL-2025011B, JNL-2025010B, JNL2025012B 및 JNL-2023017D). 원본 링크 :https://doi.org/10.1186/s13046-025-03358-y