최근에 Nanjing University의 Qing Jiang과 그의 팀은 LRP1 (저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 1) 2 패밀리의 유전자와 7 개의 고관절 (DDH) 환자의 유전자먹튀 사이트 검색 병원성 변이를 확인했습니다 (그림 1). LRP- 결핍 마우스먹튀 사이트 검색 1-2 주 전에 일 트리 레이트 연골 발달의 타이밍이 전달되었으며, 이는 아세트 타비 룸 및 대퇴골 머리의 기형으로 이어졌다. 또한, LRP1 결핍은 시험 관내먹튀 사이트 검색 연골 형성 능력의 현저한 감소를 야기 하였다. 결과는 2022 년 9 월 6 일에 국립 과학 아카데미 (PNA)의 절차먹튀 사이트 검색“이종 접합 LRP1 결핍은자가 포식의 억제로 인한 일 삼각화 연골 세포 분화를 손상시킴으로써 고관절의 발달 이형성증을 유발한다”(doi : 10.1073/pnas.220357119).
논문은 두 명의 검토 자로부터 높은 평가를 받았다. "이 논문은 흥미로운 결과를보고하고 LRP1의 새로운 기능을 밝힙니다." PNAS 편집 회원 인 Jasper Rine 교수는 또한“DDH가있는 2 가족의 LRP1 돌연변이 발견과 Knockin 마우스 모델먹튀 사이트 검색의 검증은 PNA의 원칙적으로 출판먹튀 사이트 검색 영장을 보장합니다. "
그림 1. 비구 발달을 제어하는 제안 된 분자 메커니즘의 스키마.
고관절의 발달 이형성증 (DDH)은 가장 흔한 선천성 골격 기형 중 하나입니다. 해부학 적으로, DDH는 암컷 머리와 아세타 불럼의 불일치로 정의된다. DDH 환자의 아세타벨은 정상적인 아세타 룰라에 비해 양이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 비구 부피의 감소는 예술적 표면에 대한 국소 스트레스와 고관절의 불안정성을 증가시켜 고관절과 결국 OA의 통증과 장애를 유발합니다. acetabulum의 발달은 반구형 acetabular 연골 및 Y 자형 삼각 연골에 달려 있습니다. 비증 연골은 간질 성장 및 말초 증착으로 인해 아세트 변수를 심화시킨다. 삼중 해제 연골은 조류 성장에 의해 아세트 태비의 높이와 폭을 증가시켜 비구 표면적 및 부피를 증가시킨다. 그러나, DDH의 etology와 비구 발달을 제어하는 분자 메커니즘은 여전히 불분명합니다.
위의 도전에 직면 한 Yan et al. 8 명의 DDH 패밀리먹튀 사이트 검색 전체 엑솜 시퀀싱을 수행 한 후 68 명의 산발적 DDH 환자의 표적화 된 시퀀싱을 수행 하였다. LRP1 변이체를 보유한 모든 환자는 전형적인 DDH 표현형을 나타냈다. DDH먹튀 사이트 검색 확인 된 인간 변이체 및 LRP1 녹아웃 (KO) 마우스에 상응하는 LRP1 미스 센스 변이체의 노크 (KI) 마우스는 인간 DDH 표현형을 모방했다. LRP1 결핍을 갖는 DDH 모델 마우스를 사용하여 Y 자형 일막 연골의 발달먹튀 사이트 검색 LRP1의 중요한 역할을 발견 하였다. 이형 접합 LRP1 녹아웃 (KO) 마우스 (LRP1 +/-)는 인간 DDH 표현형을 되풀이하는 표현형을 보여 주었고, LRP1 기능의 손실이 DDH를 유발한다는 것을 나타낸다. DDH (LRP1R1783W)먹튀 사이트 검색 확인 된 인간 변이체에 상응하는 미스 센스 변이체를 갖는 LRP1 노크 인 마우스는 또한 이형 접합체먹튀 사이트 검색 더 가벼우 며 동형 접합체먹튀 사이트 검색 더 심한 LRP1 KO 마우스의 것보다 DDH 표현형을 나타냈다 (도 2).
그림 2. 이형 접합 및 동형 접합 LRP1783W 마우스의 DDH 표현형, LRP1 +/- 마우스 및 8 주먹튀 사이트 검색의 WT 쓰레기의 DDH 표현형의 3D 마이크로 -CT 이미지. (a) 아세타 불럼의 마이크로 -CT 이미지. (b) ROI에 따라 측정 된 acetabulum의 부피. (c) 대퇴골 머리의 마이크로 -CT 이미지. (d) 대퇴골 머리의 양. ROI에 따라 양을 측정했습니다. 스케일 바 : 1mm. 값 = 평균 ± SD; NS, 중요하지 않습니다. ** P<0.01; *** p <0.001; **** p <0.0001; HET, 이형 접합체; hom, homozygote.
LRP 결핍 마우스먹튀 사이트 검색 1 ~ 2 주 전에 일 트리 레이트 연골 발달의 타이밍이 전달되었으며, 이는 아세트 위 및 대퇴골 머리의 기형으로 이어진다 (도 3). 세포 수준먹튀 사이트 검색 LRP1 기능을 추가로 특성화하기 위해, BMSC를 WT 및 이형 접합 KO 마우스로부터 분리하고, 이들의 연골 형성을 시험 하였다. LRP1 결핍은 시험 관내먹튀 사이트 검색 연골 형성 능력의 현저한 감소를 야기 하였다. 마우스 골수 줄기 세포 및 ATDC5 (유도 성 연골 형성 세포주)의 연골 형성 유도 동안, LRP1 결핍은 상당한 β- 카테닌 상향 조절 및 연골 세포 마커 유전자의 억제로자가 포식 수준을 감소시켰다. 연골 세포 마커의 발현은 shRNA-LRP1- 발현 된 ATDC5 세포먹튀 사이트 검색 PNU-74654 (β- 카테닌 길항제)에 의해 구조되었다. 우리의 연구는 DDH의 etology 및 병인먹튀 사이트 검색 LRP1의 중요한 역할을 보여 주어 치료를위한 길을 열었습니다.
그림. 3. 이형 접합 및 동형 접합체 LRP1R1783W 마우스, LRP1 +/- 마우스 및 WT 배설물의 고관절 병력. (a) 8 주먹튀 사이트 검색 40x 배율먹튀 사이트 검색 마우스 아세트 타비 룸 연골의 섹션. 스케일 바 : 100 μm. LRP1R1783W 및 LRP1 +/- 마우스는 WT 마우스와 비교하여 스파저 아세트 태비 룸 연골을 나타냈다. (b) 대비 적색-녹색 특징을 사용하여 계산되지 않은 미혼 연골 영역. 값 = 평균 ± SD; *p<0.01; ** P <0.0001. WT 마우스의 영역은 LRP1R1783W 및 LRP1 +/- 마우스의 영역보다 상당히 더 컸다. (c) 4, 6, 8 및 16 주에서 10x 배율의 섹션. 스케일 바 : 200 μm. 일막 연골은 KI 및 KO 마우스에서 6 주 전에 완전히 닫히고, WT 마우스에서 8 주 후에 닫혔다. Actabulum 영역 (D)의 최대 단면적 및 아세트 위에 연골 영역 (E)의 최대 단면적의 정량적 결과가 도시되어있다. (f) LRP1 결핍 고관절의 개략도. 삼두작 연골 (빨간색)의 조기 융합은 엉덩이의 이형성증을 유발합니다.
교수. Qing Jiang의 연구에 따르면 DDH의 etology 및 병인먹튀 사이트 검색 LRP1의 중요한 역할을 수행하여 치료를위한 길을 열었습니다. 이 작업은 중국 국립 자연 과학 재단과 중국의 중앙 대학 기본 연구 기금에 의해 지원되었습니다.
논문 링크 :이형 접합 LRP1 결핍은자가 포식의 억제로 인한 삼색 인화 연골 세포 분화를 손상시킴으로써 고관절의 발달 이형성증을 유발합니다 | PNAS
